吐火罗叶护失里伽罗上表唐廷说，朅师国王亲附吐蕃，受小勃律镇军困苦，运粮受阻，欲发兵击破朅师国，请求唐朝调发安西兵助战，来年正月至小勃律，六月进至大勃律。由于有了第一次远征的经验，高仙芝这次准备更加充分，加上形势对唐军有利，唐军的行军虽然艰苦，但却很顺利。高仙芝击败了朅师国的军队，俘虏了朅师王勃特没，唐廷册立勃特没的哥哥素迦为朅师王。
经过这两次的征战，使唐朝在对吐蕃的战争中取得了全面胜利，唐朝也发展到了其顶峰，同时高仙芝也为自己赢得了极大的声誉，被吐蕃和大食誉为山地之王，高仙芝虽然取得了巨大的成就，但他的一个弱点就是贪婪，这个弱点在他处理民族关系时暴露无遗。
当时，大食勃兴于西南亚地区，并不断向东扩张，中亚的安国、火寻、戊地、石国、吐火罗等国都向大食屈服，大食让各国按时交纳沉重的赋税。唐与大食在争夺西域的统治地位时发生了矛盾。由于唐朝在西域实施了有效的对策，有效地遏止了大食向东继续扩张的势头。当时由于唐玄宗有好大喜功，使唐朝边帅经常不顾大局，肆意作威作福，西域的边帅也不例外。这些行为都严重损害了唐朝和西域各国的关系，从而导致边疆出现不稳定的局面。
地处中亚的石国地处丝绸之路，农业发达，居民善于经商，可谓富甲西方。高仙芝垂涎于石国的财富，想要掠为己有。高仙芝诬告石国王“无蕃臣礼”，领兵前去讨伐，其实石国与唐朝关系还是不错的，石国国王那俱车鼻施继位之后，因为对唐朝忠诚，曾被唐玄宗册封为怀化王，并赐予优待和免罪的证明——铁券。所以，当唐军到来后，那俱车鼻施同意高仙芝的约和，高仙芝假意派人先与石国约和，然后趁乘其不备，出兵掩袭，俘虏石国国王及其部众。随后高仙芝纵兵杀掠，甚至连老弱病残都不肯放过，这次行动，高仙芝共获石国“瑟瑟十馀斛，黄金五六橐驼，其馀口马杂货称是，皆入其家。”高仙芝从石国回军的途中，又诬蔑突骑施反叛，攻打了突骑施，俘虏了移拨可汗。
与石国一样，突骑施也是当时西域各国中与唐朝关系最亲密的国家之一，石国与突骑施的被攻打，引起当地民众的反抗，唐军因此大肆镇压，被害者除石国的老弱之外，多为在石国贸易的昭武九姓的胡商。于是，高仙芝在向朝廷报功时又多了一项“破九国胡”。
高仙芝入朝，献其所俘获的突骑施可汗、吐蕃酋长、石国王、朅师王。那俱车鼻施行至长安的西北的开远门时，被唐玄宗所杀，移拨可汗也被处斩，唐玄宗以高仙芝功勋卓着，加授开府仪同三司。大概是不长时间，唐玄宗识破了高仙芝西征的底细，包庇了高仙芝，没有治他的罪，所以高仙芝及其部下虽有灭国之功，但却没得到重赏。不久，唐玄宗任命高仙芝为武威太守，并代安思顺为河西节度使，欲将其调离西域，但由于安思顺讽劝部下“割耳捴面”苦苦相留，监察御史裴周南也上奏，故此令未能成行，遂改任右羽林大将军。
由于高仙芝的一系列的错误行为，使唐朝在西域的威望大大下降，“由是西域不服”，石国王子逃到诸胡部落，将高仙芝欺诱贪暴之事遍告诸胡昭武。诸胡部落大怒，就暗中联合大食国欲共攻安西四镇，大食遂以此为借口，实施其扩张计划。高仙芝获知此事后，心中不安，遂决定先发制人。亲率蕃、汉兵3万攻打大食，唐军深入大食国境700余里，到怛罗斯城，与大食军遭遇，双方激战五日，未见胜负。在双方相持的重要时刻，唐军中的葛罗禄部众突然叛变，与大食夹击唐军，高仙芝大败，乘夜间逃跑。由于道路阻隘，拔汗那部众又在前面挡住去路，人马壅塞道路，幸亏右威卫将军李嗣业奋起大棒，为他杀开一条血路，才得以逃脱，这次战役，“士卒死亡略尽，所余才千余人”。
怛罗斯之战后，高仙芝被解除了安西四镇节度使之职，入京任右金吾大将军，节度使一职由王正见担任。王正见死，封常清接任节度使之职，高仙芝被封为封密云郡公。
在一派歌舞升平声中，唐玄宗开始不愿过问政事，委政于李林甫、杨国忠等奸佞之人，一味纵情享乐，政治日趋腐化。安禄山以讨伐杨国忠为名，从范阳发兵15万，号称20万，南下反唐，向洛阳、长安进攻。中原已多年没有战事，很多郡县无兵可用，毫无应变准备，地方官吏闻叛军将至，或弃城逃跑，或开门出迎，叛军长驱南下，几乎没有遭到什么抵抗，很快占领了黄河以北大部分地区。
唐玄宗惊恐，急派入京朝见的安西节度使封常清赶赴洛阳募兵迎战，又仓猝部署对安禄山的全面防御：命郭子仪为朔方节度使，右羽林大将军王承业为太原尹，卫尉卿张介然为河南节度使，程千里为潞州长史；任命荣王李琬为元帅，高仙芝为副元帅，率飞骑、彍骑及朔方、河西、陇右等兵，又出禁中钱召募了关辅新兵，计5万人。高仙芝从长安出发，玄宗亲自在勤政楼为荣王、高仙芝举行宴会，又到望春亭为他们送行，并命边令诚为监军，高仙芝进屯陕郡。
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